Sono in fase avanzata di sviluppo clinico tre nuovi approcci terapeutici che avranno nei prossimi anni un enorme impatto nella cura della Talassemia e nella complessa scelta decisionale su quale sarà per il singolo e specifico paziente il nuovo trattamento terapeutico più idoneo per ottenere i migliori benefici e contenere i potenziali rischi. I tre nuovi approcci terapeutici più promettenti sono:
La terapia genica nella talassemia consiste in un auto-trapianto compatibile effettuato con le cellule staminali CD34 raccolte nello stesso paziente e modificate in laboratorio inserendo il gene della beta-globina mancante con l’aiuto di virus resi innocui come vettori per il trasporto del gene dentro il nucleo delle cellule staminali CD34. Le nuove cellule CD34 riparate sono infuse al paziente previa chemioterapia per fare spazio nel midollo osseo. Segue la fase di attecchimento e valutazione dell’efficacia con la misura
della quantità di nuova Emoglobina Adulta prodotta dal trattamento e conoscere se il paziente ha raggiunto l’indipendenza o una riduzione significativa dalle trasfusioni. Con questa tecnica al momento sono già stati trattati oltre 60 pazienti in età adulta e pediatrica con risultati clinici importanti. Un’elevata percentuale di pazienti sono liberi da trasfusioni con mantenimento di livelli di Emoglobina adulta superiori a 11 g/dL., mentre la riduzione dalle trasfusioni è stata variabile tra il 40 e 80%. Questi risultati hanno consentito alla compagnia farmaceutica Bluebirdbio (USA) nel 2019 di ottenere da EMA (Agenzia Europea Farmaco) l’autorizzazione condizionata al commercio in Europa del prodotto di terapia genica “ZYNTEGLO” indicato per pazienti di età superiore ai 12 anni affetti da talassemia non Beta 0/non Beta 0 che non hanno disponibile un donatore compatibile. Il trattamento con ZYNTEGLO richiede circa 4 mesi dalla raccolta delle cellule staminali, alla manifattura, condizionamento del paziente, infusione del prodotto, attecchimento e
monitoraggio in ospedale dopo il trattamento. Altri studi clinici con ZYNTEGLO sono in corso anche in pazienti in età pediatrica e adulti con la forma più severa di Beta talassemia Beta0/Beta0. I primi risultati sono molto buoni in termini di indipendenza dalle trasfusioni e dovranno essere confermati su altri pazienti in fase di reclutamento.
Per ulteriori dettagliate informazioni su ZYNTEGLO leggere il documento sulle caratteristiche del prodotto rilasciato dall’EMA in lingua italiana (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zynteglo-epar-product-information_it.pdf).
La richiesta economica delle compagnia Bluebirdbio è di quasi 2 milioni di Euro inclusi i costi di ospedalizzazione ma il sistema di pagamento proposto, oltre a prevedere rate annuali per cinque anni, è legato alla reale risposta dei pazienti al trattamento. AIFA (Agenzia Italiana Farmaco) sta negoziando prezzo e rimborso di ZYNTEGLO e presto la decisione sarà pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale.
Per informazione anche la compagnia ORCHARD (UK) in collaborazione con Telethon Italia sta sviluppando un altro prodotto di terapia genica “OTL300” per la beta talassemia. Sono stati trattati 10 pazienti in età pediatrica e adulta, i pazienti in età pediatrica hanno raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni. Il prodotto OTL300 ha ottenuto la designazione di farmaco orfano da EMA e nel mese di Settembre 2018 anche la procedura regolatoria PRIME che assiste la compagnia nello sviluppo prioritario del farmaco e consente di accelerare la procedura di approvazione al commercio in Europa. Sono in fase di reclutamento altri pazienti in età pediatrica e adulti per confermare i risultati ottenuti.
Questa rivoluzionaria tecnologia di correzione del nostro codice genetico ha fornito il premio Nobel per la Chimica 2020 alle ricercatrici Jennifer A. Doudna (USA) ed Emmanuelle Carpentier (DE). La tecnologia è una forma avanzata di Terapia Genica che fornirà presto nuove terapie per le malattie genetiche come la talassemia e altre emoglobinopatie. Essa consiste in un auto-trapianto compatibile effettuato con le cellule staminali CD34 raccolte nello stesso paziente e corrette in laboratorio senza l’uso di virus ma solo con l’ausilio di proteine artificiali capaci di tagliare come forbici chirurgiche molecolari in modo preciso il codice
genetico (DNA) del paziente che poi naturalmente sarà riparato. Nella talassemia la tecnologia riesce a eliminare nelle cellule staminali CD34 del paziente la piccola porzione di codice genetico che bloccava la produzione di emoglobina fetale nel paziente adulto quindi, riattivando tale funzione, si compensa la mancanza di emoglobina.
Le nuove cellule CD34 modificate con la tecnica del Correttore Genico ( Genome Editing ) sono infuse al paziente previa chemioterapia per fare spazio nel midollo osseo. Segue la fase di attecchimento e valutazione dell’efficacia con la misura della quantità di Emoglobina Fetale prodotta dal trattamento e conoscere se il paziente ha raggiunto l’indipendenza o una riduzione significativa dalle trasfusioni. Al momento per la talassemia sono impiegate due diverse tecnologie di Correttore Genico (Genome Editing) la prima basata sull’uso delle proteine con forbice molecolare CRISPR, la seconda utilizza proteine con forbice molecolare a dito di zinco (ZFP): entrambi le forbici sono impiegate per la soppressione di una porzione del codice genetico che blocca la produzione di Emoglobina Fetale nel paziente.
E’ in corso di sviluppo una nuova variazione della tecnologia del Correttore Genico che consiste nell’inserire in modo mirato il gene per la Beta globina e consentire la corretta produzione di Emoglobina Adulta con una procedura ad alta fedeltà per tagliare e uno stampo per guidare il processo di correzione desiderato.
Al momento per la talassemia con la tecnica del Correttore Genico sono in fase avanzata di sviluppo clinico due prodotti: il primo prodotto CTX001 della compagnia Vertex Therapeutics(USA) in collaborazione con la compagnia CRISPR Therapeutics (USA/CH) utilizza la tecnica con forbice molecolare CRISPR, il secondo prodotto ST400 della compagnia SANGAMO (USA) in collaborazione con la compagnia SANOFI (FR) invece impiega la tecnica con forbice molecolare ZFP ma entrambi i prodotti hanno l’obiettivo di far produrre Emoglobina Fetale alle cellule staminali CD34 del paziente.
Per il prodotto CTX001 nel 2018 sono già stati trattati 5 pazienti adulti con talassemia non Beta0/non Beta0. Al momento 2 pazienti sono liberi da trasfusioni da quasi 20 mesi dopo il trattamento e con una produzione di emoglobina fetale di oltre 12 g/dL . E’ in fase di partenza uno studio internazionale che recluterà oltre 45 pazienti provenienti da USA, Italia, Germania, UK, Canada. Il prodotto CTX001 ha ricevuto la designazione di farmaco orfano da EMA e nel Settembre 2020 anche la procedura regolatoria PRIME che assiste la compagnia nello sviluppo prioritario del farmaco e consente di accelerare la procedura di approvazione al commercio in Europa.
Mentre per il prodotto ST400 nel 2019 sono stati trattati 5 pazienti adulti con talassemia non Beta0/non Beta0 e Beta0/Beta0. Nessuno dei pazienti ha raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni, solo un breve periodo di 6-7 settimane liberi da trasfusioni per 2 pazienti e poi hanno ripreso a ricevere trasfusioni . Un paziente ha ridotto il fabbisogno trasfusionale di circa il 30%.
Come sapete la talassemia è una severa anemia di origine genetica che blocca il processo di maturazione dei globuli rossi e di conseguenza la produzione di emoglobina essenziale per la sopravvivenza.
Questo difetto di maturazione e riduzione significativa dei globuli rossi si chiama ERITROPOIESI INEFFICACE e qualsiasi nuovo intervento terapeutico che nel paziente talassemico migliori la produzione e maturazione del globulo rosso potrà contribuire a gestire meglio la malattia riducendo il fabbisogno di sangue e accumulo di ferro negli organi vitali. Da molti anni la ricerca e gli investimenti di alcune compagnie farmaceutiche stanno indirizzando gli sforzi per trovare nuove terapie farmacologiche per la talassemia in
grado di far migliorare la maturazione dei globuli rossi in condizioni di eccessivo sovraccarico di ferro . Le principali strategie si basano nel controllo di alcuni importanti meccanismi o segnali regolatori delle cellule durante la crescita e sviluppo. A questo riguardo è stato individuato in ricerche per l’osteoporosi un principio attivo chiamato LUSPATERCEPT che regola la maturazione delle cellule bloccando il segnale responsabile della riduzione della maturazione delle cellule rosse del sangue. Questa scoperta ha
consentito alla compagnia CELGENE lo sviluppo del farmaco chiamato REBLOZYL che ha mostrato negli studi clinici con circa 300 pazienti un’efficacia nella riduzione delle trasfusioni superiore al 33% ma variabile con il tipo di beta talassemia: 38,2% per pazienti Beta0/Beta0, 39% per i pazienti Beta0/Beta+, 46,6% per i pazienti Beta+/Beta+.
REBLOZYL è stato designato farmaco orfano e a Giugno 2020 ha ricevuto l’autorizzazione al commercio in Europa da parte di EMA. La somministrazione del farmaco consiste in un’iniezione sottocutanea ogni 3 settimane effettuata da specialisti esperti in malattie del sangue. Il costo previsto di REBLOZYL per paziente adulto potrebbe essere di oltre 100.000 Euro per paziente all’anno. AIFA ha iniziato le procedure di negoziazione per definire prezzo e rimborso. Per ulteriori informazioni e dettagli leggere il documento sulle caratteristiche del prodotto rilasciato dall’EMA in lingua italiana (https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/reblozyl-epar-medicine-overview_it.pdf ).
Un’altra promettente strategia per migliorare nella talassemia l’eritropoiesi inefficace cioè la maturazione dei globuli rossi è quella di inibire l’azione di specifiche proteine che regolano la concentrazione e tossicità del ferro dentro e fuori le cellule. La compagnia IONIS (USA) ha in fase di sviluppo clinico un inibitore della proteina TMPRSS6 prodotta dal fegato che fa aumentare la produzione dell’ormone EPCIDINA essenziale nel paziente talassemico per ridurre la tossicità del ferro nel fegato e migliorare la maturazione dei globuli rossi nel midollo osseo. Lo studio al momento coinvolge circa 45 pazienti adulti con talassemia intermedia non trasfusione dipendente.
La compagnia farmaceutica VIFOR PHARMA (CH) invece sta sviluppando il prodotto VIT2763, un inibitore della proteina ferroportina nota come principale trasportatore del ferro tra le cellule che gioca un ruolo chiave nel regolare l’assorbimento e distribuzione del ferro . Il meccanismo di azione di VIT2763 consiste nel legarsi alla ferroportina a livello molecolare bloccandola nel rilascio del ferro nel sangue. Studi preliminari hanno evidenziato che VIT2763 riesce a prevenire l’accumulo di ferro, diminuire i livelli di ferro nel siero, migliorare l’eritropoiesi inefficace. Nel 2020 è iniziato uno studio clinico internazionale (Italia, Grecia, Libano, Tailandia) di 36 pazienti con beta talassemia sia adulti che in età pediatrica.
Altre compagnie invece hanno indirizzato i loro progetti di sviluppo clinico essenzialmente impiegando prodotti sintetici simili all’EPCIDINA con la speranza di aumentare la produzione di quest’ormone importante nel modulare il movimento del ferro nel corpo e migliorare la maturazione dei globuli rossi. Al momento non sono stati osservati risultati clinicamente apprezzabili.
Un altro prodotto interessante in fase di sviluppo clinico per migliorare l’eritropoiesi inefficace nella talassemia è MITAPIVAT (AG348) della compagnia farmaceutica AGIOS (USA). Il prodotto è una piccola molecola che riesce ad attivare nelle cellule rosse del sangue l’enzima PK (Piruvate Kinase) per far produrre molecole di ATP (Adenosina Trifostato) fonte essenziale di energia per lo sviluppo e crescita delle cellule. La compagnia ha attivato due studi clinici: il primo con 80 pazienti adulti non trasfusione dipendente e il
secondo con 40 pazienti adulti trasfusione dipendente con l’obiettivo di aumentare la produzione di emoglobina adulta e ridurre i fabbisogni trasfusionali.
Oltre ai tre nuovi approcci terapeutici descritti bisogna includere anche un quarto approccio che riguarda lo sviluppo di trattamenti farmacologici che inducono la produzione di Emoglobina Fetale. Al momento sei compagnie hanno in sviluppo prodotti medicinali di questo tipo che sono in fase di valutazione clinica. Uno di questi prodotti è il SIROLIMUS (Rapamicina) in sviluppo clinico con la compagnia italiana RARE PARTNERS in collaborazione con Università di Ferrara, Associazione Veneta Lotta alla Talassemia, Nuovo
Ospedale S. Anna, Cona (Ferrara), Ospedale S.Chiara Pisa e Ospedale Pediatrico Meyer Firenze.
In conclusione possiamo dire che la cura della Talassemia oggi è a una svolta storica nello sviluppo di trattamenti innovativi che cambieranno la vita. La grande sfida per i pazienti sarà di essere ben informati e avere un pronto accesso a questi nuovi trattamenti e a costi sostenibili per il sistema sanitario.
Si consiglia di visitare i siti indicati per essere sempre aggiornati sugli studi clinici nella Talassemia nel
mondo:
www.clinicaltrialsregister.eu
www.clinicaltrials.gov
A cura di Michele Lipucci, Referente Scientifico CFT, 21 Ottobre 2020